Mouse, pensionnaire d'un orphelinat pas comme les autres, est recueilli par une famille de Santa Barbara, les Fitzpatrick. Mais quelle n'est pas sa surprise en arrivant chez eux! L'univers qu'il découvre est encore plus étrange que ce qu'il a connu jusqu'alors.
D'un côté, Louis Winthorpe III, un jeune directeur, est chargé des investissements chez Duke & Duke, une puissante banque de Philadelphie. De l'autre, Billy Ray Valentine est un noir combinard mais fauché. Tous deux vont faire l'objet d'un pari insensé, passé entre les patrons de Louis.
La première navette spatiale commerciale pilotée par le commandant Over est en partance pour la Lune. Dès l'envol, déjà laborieux, les difficultés commencent. Malgré les efforts de sa responsable Elaine, l'ordinateur de bord devient fou. Ted, évadé d'un établissement psychiatrique et membre de l'équipage, prend désormais les commandes en main.
Une intoxication alimentaire décime la moitié des occupants d'un Boeing. L'avion, sans pilote, est bientôt en perdition. À bord : deux terroristes, un général japonais qui se prend pour un kamikaze et une pléiade de personnages complètement fous !
