Un homme dévasté par la mort violente de sa sœur doit composer avec l’ascension vers le pouvoir de son cousin dans la hiérarchie familiale du crime organisé.
En Pennsylvanie, dans les années 1960, Frank « The Irishman » Sheeran délaisse son travail de camionneur pour devenir tueur à gages pour le compte de la famille Bufalino. Impliqué dans le monde syndical, il est nommé responsable de section sous la direction de Jimmy Hoffa, leader du puissant syndicat des Teamsters. Cependant, un jour, Frank devra faire un choix déchirant entre son amitié pour celui-ci et son allégeance à la famille.
En 1962, l'Italien Tony Lip est engagé par le Docteur Don Shirley, un grand pianiste afro-américain de renommée mondiale, comme chauffeur. Tony devra conduire Don à travers le sud des États-Unis lors d'une tournée de huit semaines. Comme les Noirs n'étaient pas particulièrement les bienvenus dans cette partie du pays à cette époque, ils devront se référer au « livre de Green » qui leur indiquera quels établissements sont sûrs pour les personnes de couleur. Confrontés au racisme,
